1 stycznia 1928 arcybiskup warszawski Aleksander Kakowski utworzył w Łyszkowicach rzymskokatolicką parafię pw. św. Kazimierza Królewicza.
W czasie II wojny światowej teren gminy był miejscem zrzutów lotniczych cichociemnych – okolice wsi Czatolin, gdzie został postawiony pomnik upamiętniający te wydarzenia. W maju 1940 roku Niemcy utworzyli getto dla żydowskich mieszkańców. Przebywało w nim około 500 Żydów. W marcu 1941 zostali wywiezieni do getta w Warszawie, a stamtąd do obozu zagłady Treblinka II i tam zamordowani.
11 czerwca 1943 patrol bojowy Obwodu Łowicz Podokręgu Zachodniego Armii Krajowej w wyniku akcji likwidacyjnej ciężko ranił sołtysa Łyszkowic – volksdeutscha Diera, znanego w okolicy wroga Polaków. 16 czerwca 1943 dokonano zamachu na wójta gminy Łyszkowice, volksdeutscha Becka, który jednak zdołał ujść patrolowi bojowemu Kedywu; zginął natomiast syn Becka.
W sierpniu teren gminy (okolice wsi Chlebów) był miejscem walk oddziału AK plutonowego Stanisława Borowskiego ps. „Maszynista”. 16 sierpnia grupa została rozbita przez przeważające siły wroga.