W wyborach w 2019 z ramienia PiS uzyskał mandat posła IX kadencji z okręgu łódzkiego. W związku z tym wyborem 11 listopada 2019 zakończył urzędowanie na funkcji wojewody. W Sejmie objął funkcję przewodniczącego Komisji Spraw Zagranicznych. Był też przewodniczącym delegacji polskiego parlamentu do Zgromadzenia Parlamentarnego Rady Europy. Został też członkiem rady programowej Warsaw Enterprise Institute.
26 sierpnia 2020 prezydent RP Andrzej Duda na wniosek premiera Mateusza Morawieckiego powołał go na stanowisko ministra spraw zagranicznych. W 2022 Zbigniew Rau pełnił funkcję przewodniczącego OBWE. Wstąpił do Prawa i Sprawiedliwości; w wyborach w 2023 został liderem listy tej partii w okręgu łódzkim. W trakcie kampanii wyborczej media ujawniły informacje o postępowaniu w sprawie procederu nielegalnego wydawania polskich wiz obcokrajowcom (w tym z Azji i Afryki) i nielegalnego przerzutu ludzi do USA, w którym mieli brać udział urzędnicy polskiego Ministerstwa Spraw Zagranicznych. Media okrzyknęły proceder ten mianem afery wizowej, Zbigniew Rau zanegował jednak istnienie afery. W wyborach po raz drugi został wybrany do Sejmu, otrzymując 32 387 głosów. 27 listopada tego samego roku zakończył pełnienie funkcji ministra.