Stopniowo kompozytor zyskiwał coraz większy rozgłos. Wydane w latach 1567 i 1570 księgi mszy, zawierające m.in. Missa Papae Marcelli, dedykował, z nadzieją na protektorat, królowi hiszpańskiemu Filipowi II. Około roku 1568 protektorem Palestriny został książę Wilhelm I Gonzaga z Mantui. Dla kościoła św. Barbary w Mantui stworzył łącznie 11 mszy. W 1571 roku Palestrina został ponownie maestro di capella w Cappella Giulia. Choć nie był do końca zadowolony ze swojej pensji i przywilejów, pozostał tam do śmierci. Lata siedemdziesiąte (1570) były dla niego bardzo trudne – w trzech oddzielnych epidemiach zarazy stracił brata, dwóch spośród swoich synów i żonę. Pod koniec 1580 roku, po śmierci najbliższych oraz wobec problemów finansowych, postanowił wstąpić do stanu duchownego, przyjął nawet niższe święcenia kapłańskie. Zmienił jednak zdanie i rok później ożenił się z zamożną wdową po handlarzu futer, Virginią Darmoli. Uzyskawszy finansową niezależność, komponował dużo aż do śmierci. W latach kierowania Cappella Giulia Palestrina działał też w Compagnia dei Signori Musici di Roma, związku zawodowych muzyków, który przekształcił się w Accademia di Santa Cecilia.