Pod koniec 1962 roku został wybrany przewodniczącym Ludowego Ruchu Wyzwolenia Angoli (MPLA). W tym czasie spotkał się w Zairze z przywódcą konkurencyjnego Narodowego Frontu Wyzwolenia Angoli (FNLA) Holdenem Roberto, dyskusja zakończyła się wzajemnymi oskarżeniami. W 1965 roku w trakcie wojny o niepodległość spotkał się z rewolucjonistą Che Guevarą u którego wynegocjował wysłanie do Angoli kubańskich doradców wojskowych wspierających MPLA.
W 1975 roku proklamował niepodległość Ludowej Republiki Angoli, której został prezydentem. Deklaracji niepodległości nie uznała FNLA i Narodowy Związek na rzecz Całkowitego Wyzwolenia Angoli, które rozpętały wojnę domową. Po stronie rebeliantów interweniowały wojska Zairu i RPA. Oddziały wierne Neto na początku 1976 roku opanowały większość kraju, zmuszając przy tym siły RPA i Zairu do wycofania się z kraju. W tym samym roku republika ludowa została przyjęta do ONZ i Organizacji Jedności Afrykańskiej. Od 1977 roku kontynuowana była kampania rebeliancka.
Rządy Neto charakteryzowały reformy utrzymane w lewicowym stylu i utrzymywanie rządów jednopartyjnych. W polityce zagranicznej zbliżył się on do tzw. państw frontowych Afryki Południowej, Kuby i ZSRR. Prezydent wyrażał poparcie dla ruchów czarnej ludności w okolicznych państwach.