Guarani trudnili się rolnictwem wędrownym, oprawiając kukurydzę i maniok, a także myślistwem i rybołówstwem. Guarani mieszkali w prostokątnych domach po sześć rodzin pod jednym dachem. W wiosce, otoczonej często palisadą, było 5–6 domów zamieszkanych przez 200–300 osób. Co 3–5 lat, po wyjałowieniu ziemi, Guarani przenosili się w inne miejsce. W wioskach władzę sprawowali wodzowie, przy czym decyzje w sprawach ważnych dla społeczności podejmowała rada złożona z wodzów i dorosłych mężczyzn, którzy na przykład wybierali wodzów na wyprawy wojenne.
Guarani byli przyjaźnie nastawieni do Hiszpanów, którzy przybyli na ich tereny w XVI wieku, pokazali im m.in. drogę do Peru. W 1500 roku populacja Guarani liczyła ok. 1,5 miliona osób. Guarani sąsiadowali z wrogo do nich nastawionymi plemionami i w kooperacji z Hiszpanami szukali korzyści militarnych i materialnych, plądrując u boku Hiszpanów ziemie Inków. Hiszpańscy konkwistadorzy uważali ziemie Guarani za wrota do legendarnej krainy El Dorado.
Pod koniec XVI wieku na ziemie Guarani przybyli jezuici.