Przebudowano wówczas pałac rodziny Orsini, powstał przy nim także pierwszy nowo wybudowany w Rzymie pałac renesansowy Palazzo della Cancelleria (widoczny poniżej w prawym rogu na rycinie Giuseppe Vasiego).
Plac od średniowiecza był miejscem targowym oraz miejscem rozwoju kultury ulicznej. Otaczające go ulice noszą nazwy zaczerpnięte od nazwisk znanych rodzin kupieckich i rzemieślniczych – Via dei Balestrari (wytwórców kusz), Via dei Baullari (handlarzy kawą), Via dei Cappellari (wytwórców kapeluszy), Via dei Chiavari (ślusarzy) i Via dei Giubbonari (stolarzy). Podczas pontyfikatu Sykstusa IV plac stał się elementem drogi łączącej bazylikę św. Jana na Lateranie z Watykanem (łącznie z Via Florea i Via Pellegrino). Skutkiem tego był napływ znaczących osobistości i dalszy rozwój placu: dwa razy w tygodniu (w poniedziałki i soboty) odbywał się tutaj przynoszący znaczne zyski handel końmi. W tym okresie powstało także wiele zajazdów, hoteli i sklepów usytuowanych przy Campo de’ Fiori. thumb|left|280px|Rycina Giuseppe Vasiego – plac ok. 1740, widok z drugiej strony