Po śmierci królowej Cecylii Renaty przeprowadził małżeństwo Władysława IV z księżniczką francuską Ludwiką Marią Gonzaga. Małżeństwo to miało być wstępem do zbliżenia z Francją. Na sejmach 1646 i 1647 pośredniczył - bez powodzenia, w sporach między Władysławem IV a izbą poselską w sprawach dotyczących wojny z Chanatem Krymskim. W 1647 przebywał w tajnej misji na Ukrainie, prawdopodobnie po to, by skłonić Kozaków zaporoskich lub też magnatów kresowych do zaczepienia Tatarów. Po powrocie z Ukrainy otrzymał od króla starostwo puckie i bolemowskie.
Jego działalność polityczna w Rzeczypospolitej i na arenie międzynarodowej jest dziś różnie oceniana, jednak w miarę odkrywania nowych faktów historycznych widać w niej coraz więcej pozytywnych aspektów. W czasie bezkrólewia po śmierci Władysława IV, wobec podeszłego wieku prymasa Polski Macieja Łubieńskiego i niemożności prowadzenia przez niego kraju (nominalnie prymas zastępował monarchę w takich przypadkach), Jerzy Ossoliński objął faktycznie na blisko dwa lata stery władzy w Rzeczypospolitej. Przeforsował wówczas kandydaturę królewicza Jana Kazimierza na tron polski. Był członkiem konfederacji generalnej zawiązanej 31 lipca 1648 rokuVolumina Legum, t. IV, Petersburg 1860, s. 85.. W 1648 roku był elektorem Jana II Kazimierza Wazy.