Tym razem miasto otrzymało nazwę San Bartolomé de La Serena (św. Bartłomiej jest dziś patronem miasta). Za datę ponownego założenia miasta uznaje się 26 sierpnia 1549 r. 4 maja 1552 król Hiszpanii Karol V Habsburg nadał jej status miasta.
Architektura La Serena zachowała tradycyjną architekturę ceglano-drewnianych budynków z XIX wieku. Znajduje się tu wiele małych kościółków wybudowanych z kamieni osadowych o charakterystycznym kolorze i fakturze, wydobytych 5 km na północ z rzeki Elqui. Budowle te mają prawie 350 lat i trwa ich renowacja. Kilka z nich to San Francisco, San Agustin i Santo Domingo. Znajduje się tu również dziewiętnastowieczna katedra wybudowana z tego samego materiału. Z powyższych względów La Serena zwana jest czasem "Miastem Kościołów".
Turystyka La Serena jest ważnym centrum turystycznym, szczególnie latem, gdyż tutejsze plaże, położone wzdłuż Avenida del Mar (Alei Morskiej), cieszą się dużą popularnością. Wraz z rozbudowaną strukturą hoteli stanowią one główny element przyciągający zagranicznych turystów i mieszkańców Santiago uciekających przed letnimi upałami.