2010 Sezon 2010 rozpoczęła jako numer 57 w rankingu WTA. W pierwszej rundzie Australian Open pokonała jako nierozstawiona po przeszło trzygodzinnej walce rozstawioną z numerem czternastym Mariję Szarapową wynikiem 7:6(4), 3:6, 6:4. W drugiej rundzie zwyciężyła z Yvonne Meusburger 6:3, 6:1, natomiast w trzeciej meczu uporała się z Robertą Vinci 7:5, 7:6(4). Następnie wygrała z drugą najwyżej rozstawioną, Dinarą Safiną, przez krecz rywalki przy stanie 5:4 dla Kirilenko. Po raz pierwszy doszła do ćwierćfinału wielkoszlemowego turnieju, gdzie przegrała z nierozstawioną Chinką Zheng Jie 1:6, 3:6. Na French Open rozstawiona jako trzydziestka Kirilenko wygrała w pierwszym spotkaniu z Karoliną Šprem 7:6*5(, 6:4. W drugim meczu Rosjanka wygrała z ponownie pokonała Yvonne Meusburger, tym razem wynikiem 6:3, 6:3. W następnym pojedynku uporała się ze Swietłaną Kuzniecową 6:3, 2:6, 6:4. W czwartym meczu Rosjanka uległa późniejszej zwyciężczyni turnieju, Francesce Schiavone 4:6, 4:6. Na Wimbledonie została rozstawiona z numerem dwudziestym siódmym. W pierwszej rundzie wygrała ze Stefanie Vögele 2:6, 6:4, 7:5. W drugim spotkaniu zwyciężyła Shenay Perry 6:1, 6:4, lecz w swoim trzecim meczu przegrała z Kim Clijsters 3:6, 3:6.