thumb|300px|Hala dworca, przy peronach widoczne pociągi TGV Drugi dworzec został zaprojektowany przez François-Alexis Cendrier i otwarty w roku 1855. Zbudowano go na podwyższeniu terenu rzędu 6 m, aby zabezpieczyć go w wypadku wylewów Sekwany. Początkowo posiadał 5 torów, z których odjeżdżały pociągi, przykrytych halą o długości 220 m, szeroką na 42 m. W czasie wydarzeń Komuny Paryskiej dworzec został częściowo zniszczony przez pożar, odbudowano go w 1871 roku.
Pasażerowie przybywający na wystawę światową w Paryżu w roku 1900 mogli już korzystać z nowego dworca, trzeciego z kolei, zaprojektowanego przez Mariusa Toudoire. Dworzec posiadał 13 torów przy krawędziach peronowych, oraz wieżę zegarową, wysoką na 67 metrów. Tego samego roku dworzec uzyskał też połączenie z siecią paryskiego metra. W hallu dworca otwarto elegancki bufet dla podróżnych – Buffet de la Gare de Lyon. Obecnie restaurację, od 1963 roku funkcjonującą pod nazwą Le Train Bleu na cześć Niebieskiego Pociągu kursującego z Paryża do Lyonu i dalej wzdłuż Lazurowego Wybrzeża przez Niceę do Monte Carlo.