Il Capitano bywał często przesuwany do linii pomocy w której świetnie się odnalazł.
27 września 2006 roku w meczu przeciwko Bayernowi Monachium Zanetti wystąpił po raz 500. w barwach drużyny Nerazzurich. 5 listopada strzelił gola w ligowej potyczce z Ascoli Calcio. 22 listopada 2006 rozegrał 100 spotkanie w europejskich pucharach (mecz ze Sportingiem). W kwietniu 2007 r. otrzymał National Giuseppe Prisco Award. 27 lutego 2008 zdobył wyrównującą bramkę w ligowym spotkaniu na szczycie z AS Roma. 24 września 2008 w meczu przeciwko US Lecce Zanetti mógł świętować swój 600. występ w zespole Interu Mediolan. Przez dwanaście lat, od 17 lutego 1999 r. (mecz Pucharu Włoch z Parmą) do 3 grudnia 2011 (mecz ligowy z Udinese Calcio), nie był karany czerwoną kartką. W sezonie 2007/2008 nie otrzymał nawet jednej żółtej kartki.
22 maja 2010 roku wraz z Interem wygrał Ligę Mistrzów, pokonując w finale Bayern Monachium. Był to jego 700. mecz w klubie. Latem 2010 przedłużył umowę z klubem do czerwca 2013 r. Na mocy jej postanowień otrzymywał 2,5 mln euro rocznie. 20 listopada 2010 r. dzięki trafieniu w spotkaniu z Tottenhamem stał się najstarszym strzelcem bramki w Lidze Mistrzów. Miał wówczas 37 lat i 71 dni.