Za główną rolę w Wyborach (1999) otrzymała szereg wyróżnień, między innymi od Narodowego Stowarzyszenia Krytyków Filmowych, a także nominacje do nagród American Comedy Award, Złotego Globu i Satelity. thumb|Witherspoon na TIFF (2016) Za gościnny występ w roli Jill Green, siostry Rachel (Jennifer Aniston), w dwóch odcinkach sitcomu Przyjaciele (2000) w NBC została uhonorowana kolejną w swojej karierze nominacją do American Comedy Award. Główna rola Elle Woods w komedii romantycznej Legalna blondynka (2001) okazała się dużym komercyjnym sukcesem, a film stał się hitem lata, dlatego producenci postanowili nakręcić dwa sequele: Legalna blondynka 2 i Legalna blondynka 3 (2020).
W 2007 została globalnym ambasadorem marki Avon. Użyczała tym kosmetykom swojego wizerunku, była rzecznikiem marki i zasiadała jako honorowy członek w Fundacji Avonu. Wspólnie z fundacją działała na rzecz szerzenia informacji na temat programów prowadzonych przez fundację w obszarach, takich jak profilaktyka raka piersi, przeciwdziałanie przemocy w rodzinie czy pomoc osobom poszkodowanym w wypadkach losowych. Witherspoon udziela się również na rzecz dzieci w zarządzie organizacji Save The Children.