Wydaje się, że w rejonie panowała duża tolerancja religijna, ponieważ od X wieku wspólnie żyli tam buddyści, muzułmanie, manicheiści, nestorianie i poganie. Społeczności buddyjskie pozostały na tym terenie aż do początku XV wieku, kiedy islam stał się dominującą religią w regionie. Ujgurzy wywarli również duży wpływ kulturowy na tym obszarze; na przykład, po podboju terenów ujgurskich przez Mongołów w XIII wieku, przejęto alfabet ujgurski do zapisu języka mongolskiego.
W średniowieczu Hami znalazło się pod wpływem różnych koczowniczych plemion mongolskich. W XIII wieku mongolskie posiadłości, w tym Hami, zostały zjednoczone przez Czyngis-chana. Po śmierci władcy i podziale imperium mongolskiego, Hami przeszło pod władanie Czagataja, jego drugiego syna. Miasto pozostało w posiadaniu potomków Czagataja przez całe następne stulecie. Pod władzą mongolską, na szlakach handlowych odrodziła się komunikacja z Europę; po raz kolejny Hami stało się ważnym ośrodkiem na jedwabnym szlaku.