W 1566 roku na sejmie w Wilnie został mianowany pierwszym wojewodą bracławskim. W marcu następnego roku otrzymał buławę hetmana polnego litewskiego. W lipcu 1567 przeprowadził błyskawiczną mobilizację wojsk i w okolicach Połocka stoczył serię zwycięskich bitew z armią moskiewską, w tym bitwę pod Czaśnikami. We wrześniu 1568 roku brawurowym szturmem zdobył twierdzę Ułłę. Następnie korzystając z okazji spustoszył okolice Newla, Wieliża i Wielkich Łuków co przyniosło mu wiele cennych łupów wojennych. W 1569 roku pomimo niechęci do zacieśniania związków Korony z Litwą jako przedstawiciel Korony Królestwa Polskiego podpisał akt unii lubelskiej 1569 rokuAkta Unji Polski z Litwą: 1385-1791, wydali Stanisław Kutrzeba i Władysław Semkowicz, Kraków 1932, s. 339.. W tym samym roku ponownie wyprawił się na Ukrainę, gdzie pobił Tatarów pod Humaniem.
Zmarł 12 maja 1571 roku. Swój ogromny majątek pozostawił synowi. Pochowany został w monasterskiej cerkwi św. Mikołaja w Mielcach.
Roman Sanguszko uważany jest za jednego z najwybitniejszych dowódców litewskich doby jagiellońskiej. Wsławił się jako obrońca Litwy i Rusi przed najazdami Tatarów, z którymi stoczył liczne zwycięskie walki.