Charakterystyka misji Głównym celem misji była poprawa bezpieczeństwa podczas przyszłych misji. Ponadto Discovery dostarczył zaopatrzenie na Międzynarodową Stację Kosmiczną w specjalnym module MPLM Leonardo, który został przyłączony do stacji na czas misji STS-121. Na pokładzie był również trzeci członek stałej załogi stacji. Dwóch pozostałych członków, Pawieł Winogradow i Jeffrey Williams, dotarło na stację 1 kwietnia na pokładzie statku Sojuz TMA-8. Dotarcie Thomasa Reitera ponownie zwiększyło stałą załogę stacji do trzech osób. Winogradow i Williams wrócili na Ziemię tym samym Sojuzem, którym przylecieli. Reiter powrócił podczas misji wahadłowca STS-116. Od czasu Ekspedycji 7. załogę stanowiło tylko dwóch astronautów, co było spowodowane wstrzymaniem programu wahadłowców, które regularnie dostarczały zaopatrzenie na stację.
Astronauci Fossum i Sellers przeprowadzili trzy 6,5 godzinne spacery kosmiczne (EVA), podczas których przetestowali m.in. nowe techniki naprawy płytek termicznych oraz nowe przedłużenie ramienia wahadłowca RMS.