W czasach bizantyńskich mieszkańcy Dodekanezu wyznawali chrześcijaństwo. W kolejnych stuleciach byli ciężko doświadczani z powodu najazdów Persów, Arabów, Wenecjan, Genueńczyków i Osmanów. W tych okolicznościach byli zmuszeni opuścić swoje domy i wycofać się w rejony górskie. W 1312 roku Rodos i pozostałe sąsiednie wyspy zajęli Szpitalnicy. Wyspa Rodos była pod silnym wpływem kultury zachodniej, a jej port stał się jednym z najważniejszych ośrodków handlowych Dodekanezu. Przez długi czas wyspa Rodos słynęła ze wspaniałej sztuki, rzeźby i architektury. Miasto Rodos zostało ufortyfikowane przez Szpitalników masywnymi murami w celu ochrony Morza Egejskiego przed tureckimi najazdami.

W 1522 roku archipelag Dodekanez trafił pod administrację Imperium Osmańskiego i pozostawał pod nią do lat 1911–1912, kiedy to w następstwie wojny trypolitańskiej znalazł się pod kontrolą Królestwa Włoch. Chociaż w 1912 roku Włochy w podpisanym z Turcją traktacie z Ouchy zobowiązały się do wycofania się z Dodekanezu, to ostatecznie nie wywiązały się z tego zobowiązania i okupowały archipelag do 1943 roku, kiedy to skapitulowały w II wojnie światowej.