Z Hellboyem współpracują takie postaci jak: Abe Sapien (pół człowiek, pół ryba), Liz Sherman (kobieta o zdolnościach pirokinetycznych), Roger (homunculus, odnaleziony w krypcie XVI-wiecznego alchemika), oraz, w historii Zdobywca czerw, Homar Johnson.
Hellboy wiedzie życie walcząc z potworami, aż do pewnego dnia, podczas z pozoru normalnej akcji w domu państwa Cavendishów spotyka po raz pierwszy Rasputina, który wyjawia mu jego sekret: nasz bohater jest demonem apokalipsy sprowadzonym na ziemię by zerwać okowy siedmiogłowego smoka Ogdru-Jahada (wzorowanego na Smoku z Apokalipsy św. Jana) i sprowadzić go na ziemię. Hellboy nie ma zamiaru przyczynić się do zniszczenia świata i z pomocą przyjaciół zabija Rasputina. W dalszych częściach dowiadujemy się więcej o przepowiedni związanej z „chłopcem z piekieł”, o tym, że jego prawa, kamienna ręka jest kluczem do uwolnienia Ogdru-Jahada, i że Hellboy nosi na głowie koronę apokalipsy.
Wrogowie Hellboy podczas swojego życia musiał walczyć z różnymi mitycznymi istotami, jak i nazistowskimi naukowcami, najważniejszymi z nich byli: