I wojna z Litwą Po śmierci króla Kazimierza Jagiellończyka, w czerwcu 1492 roku rozpoczął wojnę z Wielkim Księstwem Litewskim (Wojna litewsko-moskiewska (1492–1494)). Armia moskiewska zdobyła Lubuck, Mcensk, Chlepień, Rohaczew, zagroziła Wiaźmie. W tym czasie kniaziowie Sierpiejska i Mezecka przeszli na stronę Moskwy, poddając jej swoje księstwa. Zimą 1492 wojska litewskie pod wodzą Jerzego Hlebowicza przeszły do kontrofensywy odbijając Sierpiejsk i Mezeck. W styczniu 1493 nowa wyprawa moskiewska zdobyła Wiaźmę i zagroziła Smoleńskowi. W styczniu 1493 roku Iwan III po raz pierwszy użył w korespondencji do wielkiego księcia litewskiego Aleksandra Jagiellończyka określenia „gosudar wszystkiej Rusi” (pan całej Rusi), nie uznanej jednak przez Aleksandra (ani następnych władców polsko-litewskich aż do roku 1764). W wyniku zawartego w 1494 roku pokoju Litwa straciła Wiaźmę i zrezygnowała ze swoich roszczeń do ziem Nowogrodu Wielkiego, Pskowa, Tweru i Riazania.