Ze względu na słabą zwrotność zyskał sobie też miano „cegły ze skrzydłami”. Samolot miał wewnętrzną komorę bombową z systemem wspomagającym zrzut przy dużych prędkościach, przewidzianą do przenoszenia ładunku nuklearnego, w praktyce montowano w niej dodatkowy zbiornik paliwa. Samolot początkowo przystosowano do tankowania w powietrzu poprzez elastyczny przewód z wykorzystaniem sondy, ale po przyjęciu przez USAF systemu tankowania poprzez gniazdo i podajnik sztywny zmieniono wymagania dla samolotu, w rezultacie wersja F-105D wykorzystywała oba systemy.
Zastosowanie bojowe Samolot F-105 używany był podczas wojny w Wietnamie do bombardowania terytorium Wietnamu Północnego podczas operacji Rolling Thunder oraz Freedom Dawn. Z powodu dużego udźwigu bomb oraz stosunkowo dużej prędkości i zasięgu stanowił podstawowy samolot bombowy początkowego okresu wojny, nie tracąc znaczenia aż do zakończenia konfliktu. W okresie szczytowym od 1966 do 1968 w Tajlandii stacjonowało ponad 100 maszyn F-105, w latach 1965–1973 wykonały około 20 000 misji. Podczas wojny Amerykanie stracili 397 samolotów tego typu. F-105D zestrzeliły 25 MiG-17, a F-105F dalsze dwa i pół (dwa w czasie jednej misji), niemal wszystkie z użyciem 20 mm działka, a tylko trzy z wykorzystaniem kpr AIM-9 SidewinderThe Vietnam War Almanac..