Wzniesione na parkowym terenie przy powstałym za Nerona Domus Aurea, Koloseum swą potoczną nazwę zawdzięczało wystawionemu w pobliżu (po 64 r.) olbrzymiemu (wys. ponad 30 m) posągowi tego cesarza (colossus Neronis) przedstawionego jako patronujący mu opiekun muz – ApolloSłownik kultury antycznej. Grecja – Rzym (pod red. L Winniczuk). Warszawa: Wiedza Powszechna, 1988, s. 234..
W historii 23 sierpnia 217 r. zostało istotnie uszkodzone przez pożar wywołany uderzeniem pioruna. Pracę remontowe rozpoczęto za panowania Heliogabala, kontynuowano za panowania Aleksandra Sewera, ze środków pozyskanych z opodatkowania prostytucji.
W 445 zostało poważnie uszkodzone przez trzęsienie ziemi.
W 528 odbyły się tam ostatnie igrzyska.
Pod koniec VI wieku wewnątrz amfiteatru wybudowano mały kościół, arenę przekształcono w cmentarz.
Około 1200 rodzina Frangipani przejęła Koloseum i ufortyfikowała je, wykorzystując jako zamek.
W 1349 w wyniku trzęsienia ziemi zawaliła się zewnętrzna część południowej ściany.
W 1744 zostało ogłoszone miejscem męczeństwa chrześcijan;