Kariera W 1984, w wieku 17 lat, wyjechał do Nowego Jorku i tam zaczął występować w reklamach telewizyjnych, w tym ketchupu Heinz (otrzymał nagrodę w 1987 roku na Festiwalu Filmowym w Cannes), dżinsów Levi’s, Coca-Coli i chipsów Doritos. Na kinowym ekranie pojawił się w dreszczowcu kryminalnym Roberta Towne’a Tequila Sunrise (1988) z Melem Gibsonem, Michelle Pfeiffer, Kurtem Russellem i Raúlem Juliá. Wkrótce otrzymał jedną z głównych ról Chucka Bendera w serialu CBS TV 101 (1988–89) i przeniósł się do Los Angeles.
Po występie w filmie kryminalnym Lookin' Italian (1994) u boku Jaya Acovone i Denise Richards, dostał się do sitcomu NBC Przyjaciele (Friends, 1994), gdzie grał rolę Joeya Tribbianiego, która przyniosła mu popularność i nagrody Gildii Aktorów Ekranowych (1995) i Teen Choice Awards (2002). W sitcomie spin-off NBC Joey (2004–2006) ponownie wystąpił w roli Joeya Tribbianiego, za którą odebrał People’s Choice Award (2005).