Swój talent aktorski udowodnił na kinowym ekranie w komedii Kochaneczek (Loverboy, 1989) w roli tytułowego bohatera Randy’ego Bodeka, który roznosząc pizzę romansuje z dużo starszymi od siebie klientkami, komedio-dramacie Żółtodzioby (With Honors, 1994), dramacie Epidemia (Outbreak, 1995) i horrorze Wesa Cravena Krzyk 3 (Scream 3, 2000) jako detektyw Mark Kincaid, który ma trudne zadanie przewidzenia następnego ruchu mordercy oraz komedii romantycznej Dziewczyna z Alabamy (Sweet Home Alabama, 2002) z Reese Witherspoon.
Za postać Aarona Brooksa, brata Lily (Sela Ward) w serialu ABC Jeden raz i znowu (Once and Again, 2000-2002) był nominowany do nagrody Emmy. W 2005 roku przyjął rolę doktora Dereka Shepherda w serialu ABC Chirurdzy (Grey's Anatomy), która przyniosła mu dwukrotnie nominację do nagrody Złotego Globu.
Życie prywatne 24 sierpnia 1987 poślubił starszą o 26 lat aktorkę Rocky Parker, matkę jego najlepszego przyjaciela Coreya Parkera. 26 kwietnia 1994 doszło do rozwodu. 31 lipca 1999 roku ożenił się ponownie – z Jill Fink. Para ma troje dzieci: córkę Tallulah Fyfe (ur. 20 lutego 2002) i dwóch synów bliźniaków: Darby Galen i Sullivan Patrick (ur.