Po tym zwycięstwie, Perec zrezygnował ze swojego stanowiska w Histadrucie i skupił się na kampanii w wyborach parlamentarnych, chcąc zostać premierem.
Wybory w 2006 thumb|Billboardy wyborcze z podobizną Peretza w styczniu 2006 r., napis głosi: „Ki Higiyah Hazman” – „Ponieważ Nastał Czas” W wyborach z 28 marca 2006 roku Partia Pracy zajęła drugie miejsce, zdobywając 20 mandatów. Zwyciężyła Kadima pod przywództwem p.o. premiera Ehuda Olmerta. Ugrupowanie Pereca po negocjacjach dotyczących kwestii socjalnych (głównie zwiększenia w Izraelu wysokości płacy minimalnej) weszło do rządu razem z partią emerytów Gil i religijnym Szasem. Amir Perec został ministrem obrony.
Perec przejął tekę od poprzedniego ministra obrony, Sza’ula Mofaza. Został także wicepremierem. Już pierwszego dnia sprawowania swego urzędu, Perec wydał polecenie przeprowadzenia ataku rakietowego w wyniku którego zginęło pięciu członków Ludowego Frontu Wyzwolenia Palestyny. 9 czerwca, kiedy to siedmiu Palestyńczyków zostało zabitych przez eksplozję na plaży w Strefie Gazy, Perec w odpowiedzi na zarzuty pod adresem armii izraelskiej, przeprosił za jej działania.