Opiera się ono na rozróżnieniu dwóch części mózgu: mózgu gadziego (reptilian brain), starszego ewolucyjnie, który może funkcjonować w niższej temperaturze i przy mniejszych dostępnych źródłach energetycznych oraz mózgu ssaczego (mammalian brain), reprezentowanego przez korę mózgową, bardziej złożonego, ale też bardziej delikatnego. Mózg ssaczy odpowiada za całościową świadomość i w normalnych warunkach dominuje nad mózgiem gadzim. W sytuacjach ekstremalnych (jak doświadczenie z pogranicza śmierci), gdy funkcjonowanie mózgu ssaczego jest ograniczone, tendencja ta odwraca się i zaczyna dominować mózg gadzi. Wszystkie doświadczenia z pogranicza śmierci da się wyjaśnić jako interakcję między mózgiem gadzim i ssaczym.
Inny model o charakterze biologicznym stworzyła Susan Blackmore. Według niej całość przeżyć związanych ze śmiercią kliniczną można wytłumaczyć nadmiernym wydzielaniem endorfin w sytuacjach kryzysowych (takich jak uszkodzenie lub niedotlenienie mózgu). Substancje te powodują zmniejszenie bólu, ale przy okazji wywołują wizje i euforię. Propozycję tę autorka przedstawiła w latach 80. XX wieku. W latach dziewięćdziesiątych zaś wyjaśnienie doświadczeń z pogranicza śmierci oparła na pojęciu modeli mentalnych.