W 1998 zastąpił Uffe Ellemann-Jensena na stanowisku przewodniczącego Venstre, stanął też na czele frakcji parlamentarnej tego ugrupowania.
Premier
W 2001 kierowana przez niego partia liberalna zwyciężyła w wyborach parlamentarnych (na skutek czego Socialdemokraterne po raz pierwszy od około 80 lat straciła status najliczniejszej partii parlamentarnej). 27 listopada 2001 Anders Fogh Rasmussen stanął na czele duńskiego rządu, współtworząc mniejszościową koalicję z Konserwatywną Partią Ludową, korzystając ze wsparcia Duńskiej Partii Ludowej. Tożsamy układ polityczny był odtwarzany po zwycięskich dla liberałów wyborach w 2005 i 2007 (stał się wówczas najdłużej urzędującym liberalnym premierem Danii. Kierowany przez niego rząd opowiadał się za deregulacją, prywatyzacją gospodarki, zwiększeniem uprawnień samorządów. Deklarował zamiar ograniczania imigracji zarobkowej na półwysep. W 2003 Anders Fogh Rasmussen poparł amerykańską interwencję w Iraku, a po jej zakończeniu zgodził się na wysłanie do Mezopotamii sił stabilizacyjnych. W okresie kryzysu związanego z publikacją karykatur Mahometa przez pismo „Jyllands-Posten” odmówił przeprosin, wskazując na niezależność prasy od władz państwowych.