Przyjaciel jej rodziny, piosenkarz i aktor Giacomo Rondinella, przedstawił ją producentowi filmowemu Antonio Ferrigno. Pomimo początkowego sprzeciwu ojca, w wieku 17 lat podpisała kontrakt i przyjmując pseudonim artystyczny Virna Lisi rozpoczęła pracę na planie filmowym. Jej debiutem ekranowym była postać Marii w melodramacie muzycznym Neapol śpiewa (...e Napoli canta!, 1953) z Tiną Picą. Swoje brązowe włosy pofarbowała na charakterystyczny jasny blond i studiowała aktorstwo. Zagrała w licznych typowych sentymentalnych melodramatach z gatunku „wyciskacza łez”, które cieszyły się wówczas dużą popularnością wśród publiczności, choć były źle oceniane przez ówczesną krytykę filmową: Pragnienie słońca (Desiderio 'e sole, 1954), Przemoc na jeziorze (Violenza sul lago, 1954), List z Neapolu (Lettera napoletana, 1954), Stalowa lina (La corda d’acciaio, 1955), Nowy księżyc (Luna nova, 1955), Osiemnastolatkowie (Le diciottenni, 1955), Żegnaj, Neapolu!