Rządy W 162 p.n.e., z pomocą m.in. Polibiusza, uciekł drogą morską z Rzymu i wylądował w Fenicji, gdzie został ogłoszony królem. Antioch V Eupator został zamordowany, armia zaś przeszła na stronę Demetriusza, który następnie w 160 p.n.e. wkroczył triumfalnie do Seleucji nad Tygrysem, pokonawszy uprzednio uzurpatora Timarchosa z Miletu, który ogłosił się królem Babilonii i Medii. Uradowani mieszkańcy miasta przyznali mu wówczas przydomek Soter (co znaczy Zbawca), pod którym przeszedł do historii. Senat rzymski musiał pogodzić się z tym faktem i uznał prawo Demetriusza do tronu Seleukidów, chociaż nigdy do końca nie pogodził się z ucieczką Demetriusza z Rzymu. Senat rzymski przyjął również od Demetriusza złoty wieniec wartości 10 tysięcy staterów, jako wyraz jego wdzięczności za względne traktowanie go w czasie, gdy był w Rzymie zakładnikiemAppian z Aleksandrii, Wojny syryjskie 47.241–243..
Tymczasem plany Demetriusza dotyczące odbudowy potęgi państwa Seleukidów, które snuł w Rzymie, realne w pierwszym okresie triumfu i entuzjazmu poddanych, w miarę upływu czasu okazywały się niewykonalne – ciągle trwało powstanie Judy Machabeusza w Judei, nie udała się próba oderwania Kapadocji od sojuszu z tradycyjnie wrogim Pergamonem ani próba kupienia Cypru od Archiasza, namiestnika faraona Ptolemeusza VI Filometora.