Odpowiadał za prace projektowe, testy i wdrożenie nowych rozwiązań w zakresie awioniki wahadłowca. Ogólny koszt przedsięwzięcia osiągnął sumę 400 milionów dolarów. Pełnił także funkcję szefa ds. Międzynarodowej Stacji Kosmicznej. Koordynował i nadzorował działania – realizowane przez NASA oraz placówki zewnętrzne – mające na celu kompleksowe zaopatrzenie oraz rozbudowę i modernizację ISS. 28 września 2000 – otrzymał nominację na dowódcę misji STS-104. 12–25 lipca 2001 – dowodził wyprawą STS-104, lecącą wahadłowcem Atlantis. Grudzień 2002 – został mianowany dowódcą misji STS-119, której start był planowany na styczeń 2004. Jednakże po katastrofie promu Columbia plan lotów wahadłowców został gruntownie zmieniony. Nastąpiły także przeszeregowania w obsadach załóg. W rezultacie realizację misji STS-119 (z nową załogą) przeniesiono na marzec 2009. Listopad 2003 – został mianowany dowódcą wyprawy STS-121. 4–17 lipca 2006 – dowodził misją STS-121 realizowaną przez załogę promu Discovery. Po zakończeniu wyprawy został szefem Biura Astronautów NASA. Otrzymawszy powołanie do załogi misji STS-133, ustąpił ze stanowiska, które przejęła jego koleżanka-astronautka Peggy Whitson. 2011 – od 24 lutego do 9 marca dowodził wyprawą STS-133, odbywając swój trzeci lot wahadłowcem Discovery.