Podczas audycji telewizyjnej Larry King Live Larry’ego Kinga z 25 września 2006 powiedziała, że na fotelu prezydenta USA widziałaby Baracka Obamę. Nazwisko senatora z Illinois pojawiło się następnego dnia na pierwszych stronach gazet jako popieranego przez nią kandydata na prezydenta. Stało się tak, zanim Obama sam oficjalnie ogłosił wolę kandydowania. Wtedy nikt nie spodziewał się, że Obama wystąpi jako kandydat prezydencki. Nie brano też pod uwagę jego nominacji jako rywala już wtedy kandydującej Hillary Clinton. Obama ogłosił oficjalny start w wyborach na prezydenta USA dopiero 4 miesiące po słowach Winfrey. Przez cały okres kampanii prezydenckiej Winfrey była obecna na wiecach wyborczych Obamy, organizowała zbiórki funduszy na ten cel (sama ofiarowała wiele milionów dolarów). Po tak prowadzonej kampanii, 20 stycznia 2009, Obama został zaprzysiężony na 44. Prezydenta Stanów Zjednoczonych.