Budowano domy i farmy, a szybko rozwijające się miasta połączono liniami kolejowymi. Działalność przybyszów z Europy całkowicie zmieniła oblicze Dzikiego Zachodu, ale nie była korzystna dla Indian, doprowadziła bowiem do zepchnięcia ich na margines społeczeństwa.
Indianie Dziki Zachód zamieszkiwali Indianie, dla których biali ludzie stanowili poważne zagrożenie. W miarę możliwości stawiano im opór. Tubylcy wygrywali niektóre bitwy (np. nad Little Bighorn w 1876 roku), choć dysponowali znacznie prymitywniejszą bronią niż amerykańskie colty, czy winchestery. Jednak przybysze ze Starego Kontynentu zarówno pod względem liczebności, jak i wyposażenia mieli przewagę nad Indianami. Ponadto wielu rdzennych Amerykanów zmarło wskutek sprowadzonych przez Europejczyków chorób. Ci, którzy przetrwali, znaleźli się w trudnej sytuacji i w większości osadzani byli w rezerwatach. W krótkim czasie zdziesiątkować ich miały nieświadomie przywleczone przez Europejczyków choroby, załamanie tradycyjnych więzi społecznych i sposobów gospodarowania. Wskutek pandemii umrzeć mogło nawet 95% tubylczej ludności obu Ameryk (patrz książka Charlesa C. Manna ang.