Podczas prac przy budowie pojawiły się problemy techniczne, których rezultatem był wzrost kosztów zakupu samolotu. Zastosowane rozwiązania zwiększyły masę maszyny, trudności sprawiał cyfrowy system sterowania, konsekwencją opóźnień było zmniejszenia zamówienia do 120 sztuk. Istniało również ryzyko, iż Kongres anuluje cały program. Wybudowano trzy prototypy oznaczone jako S-1, D-1 i T-1. Do prób w locie wybrano maszynę T-1 oraz pierwsze maszyny seryjne oznaczone jako P-1, P-2, P-3 i P-4. Po raz pierwszy w powietrze C-17 wzbił się 15 września 1991. Testy maszyn podczas lotu, sprawdzające zachowanie się samolotu w różnych warunkach klimatycznych, możliwości transportowania pojazdów i śmigłowców znajdujących się na wyposażeniu US Army, zrzuty ładunku, transportu i desantowania spadochroniarzy, trwały do 1995. Podczas próby obciążeniowej skrzydła prototypu, oznaczonego jako S-1, w październiku 1992 pękł płat przy dopuszczalnym obciążeniu wynoszącym 128% zamiast 150%. Zaowocowało to wzmocnieniem konstrukcji skrzydła, a tym samym kolejnym wzrostem masy samolotu. Otwarta tylna rampa ładunkowa zaburzała przepływ powietrza podczas lotu uniemożliwiając bezpieczny skok spadochroniarzy przez boczne drzwi zamontowane w kadłubie. Wzrost masy samolotu prowadził w konsekwencji do zmniejszenia zakładanego zasięgu samolotu.