Jako przebiegła Patrice Johnson była jedną z najpopularniejszych licealistek w komedii telewizyjnej dla nastolatków NBC Tańcz do świtu (Dance 'Til Dawn, 1988) z Alyssą Milano i Brianem Bloomem. W dramacie Ulice (Streets, 1990) została obsadzona w roli głównej Dawn, uzależnionej od narkotyków nastoletniej prostytutki mieszkającej na ulicach Los Angeles, śledzonej przez psychotycznego policjanta. Wystąpiła gościnnie w serialu kryminalnym Fox 21 Jump Street (1988) jako Tina z Johnnym Deppem i sitcomie Fox Top of the Heap (1991) jako Kelly Bundy z Mattem LeBlanc, a także prowadziła Saturday Night Live (1993) i Mad TV (1996).
Za rolę zbuntowanej nastolatki Sue Ellen Crandell, która jest zmuszona opiekować się rodzeństwem po śmierci ich opiekunki, w czarnej komedii Stephena Hereka Nie mów mamie, że niania nie żyje (Don’t Tell Mom the Babysitter’s Dead, 1991) była nominowana do MTV Movie Award dla najbardziej pożądanej aktorki. W 1999 została wybrana przez magazyn „People” jedną z 50 najpiękniejszych ludzi na świecie. Była współautorką piosenki „The Penis Song” z komedii Ostrożnie z dziewczynami (The Sweetest Thing, 2002), w której zagrała rolę Courtney z Cameron Diaz i Selmą Blair. Była jedną z założycielek zespołu wokalno–tanecznego The Pussycat Dolls, który w 1995 zadebiutował w Viper Room Johnny’ego Deppa na Sunset Strip.