W październiku 2005 wydała drugi album studyjny pt. Numero 2, za sprzedaż którego niedługo po premierze odebrała certyfikat podwójnej platynowej płyty w Hiszpanii (200 tys. egzemplarzy). Wraz z płytą sprzedawała własne perfumy o nazwie Numero 2. Również w 2005 wydała singiel „En mi jardin”, którym promowała hiszpańską wersję językową filmu animowanego Barbie i magia pegaza.mały|María Isabel (2007)Latem 2006 odbyła trasę koncertową po Hiszpanii, a pod koniec listopada wydała trzeci album studyjny pt. Capricornio. 27 listopada 2007 premierę miała nagrana przez nią ścieżka dźwiękowa do filmu Ángeles S.A, w którym zagrała jedną z głównych ról. W listopadzie 2009 wydała kolejny album pt. Los Lunnis con Maria Isabel, który promowała singlem „Cosquillitas”.
Pod koniec listopada 2015 wydała album pt. Yo decido, który promowała singlem „La vida sólo es una”. W grudniu wystąpiła gościnnie w jednym z odcinków czwartej edycji programu Tu cara me suena, wcielając się w Rihannę. W lutym 2016 z „La vida sólo es una” zajęła czwarte miejsce w programie Objetivo Eurovisión wyłaniającym reprezentanta Hiszpanii w 61.