Kolejnym szczeblem kariery był występ w hollywoodzkiej produkcji Obłędny rycerz (2001). Ron Howard zdecydował się powierzyć jemu drugoplanową rolę wyimaginowanej postaci chorego na schizofrenię naukowca (granego przez Russella Crowe’a) w swym Oscarowym hicie Piękny umysł (2001). U boku Russella Crowe’a można go było zobaczyć też w morskim filmie Petera Weira Pan i władca: Na krańcu świata (2003).
Otrzymał propozycję występu w prequelu Milczenia owiec – Czerwonym smoku, lecz jednak wybrał ofertę Larsa von Triera, który kręcił pierwszą część planowanej trylogii amerykańskiej – Dogville (2003) z Nicole Kidman. W komedii romantycznej Wimbledon (2004) z Kirsten Dunst wystąpił w roli tenisisty Petera Colta. Znalazł się w obsadzie wraz z Harrisonem Fordem w thrillerze Firewall (2006). W ekranizacji Rona Howarda Kod da Vinci (2006) przyjął rolę mrocznego mnicha Silasa.
W apokaliptycznym thrillerze Legion (2010) wcielił się w postać uzbrojonego wybawcy ludzkości - archanioła Michała. Kolejny film Ksiądz (2011) zrealizowany został na podstawie koreańskiego komiksu. Do roli byłego duchownego, który musi stoczyć walkę z bandą wampirów, Bettany schudł 18 kilogramów. Każdego dnia charakteryzatorzy przyozdabiali jego nos i czoło tatuażem w kształcie krzyża.