Po powrocie z Lipska, w którym unikał kontaktów z innymi fizykami, zaczął izolować się od włoskich znajomych, a w 1936 r. niemal nie wychodził już z domu i dopiero w 1937 r. pojawił się w rzymskim Instytucie Fizyki, startując w konkursie na trzy stanowiska profesorskie. Od początku 1938 był profesorem uniwersytetu w Neapolu. W Neapolu utrzymywał bliższe kontakty jedynie z dyrektorem Instytutu Fizyki, Antonio Carrellim, i dalej prowadził życie samotnika. Po raz ostatni widziano go 25 marca 1938 r. na pokładzie statku Tirrenia płynąc w rejsie z Palermo do Neapolu, kilka dni po podjęciu środków ze spadku po ojcu.
Po tajemniczym zniknięciu poprzedzonym zapowiedzią samobójstwa (i jej odwołaniem) stał się bohaterem licznych książek, m.in. Leonardo Sciascii Zniknięcie Majorany (Scomparsa di Majorana), filmu i sztuk teatralnych jako symbol obaw uczonego przed konsekwencjami swoich odkryć.