Real Madryt Do Madrytu powrócił jako doświadczony zawodnik. Debiut w zespole Los Blancos przypadł na ligowe spotkanie z Espanyolem rozegrane 2 września 2002 r. lewo|180px Cambiasso pomógł klubowi wygrać Puchar Interkontynentalny w 2002 i Superpuchar Hiszpanii w 2004 oraz zdobyć mistrzostwo kraju w 2003. 3 lipca 2004 r. zdecydował się podpisać czteroletnią umowę z Interem, gdyż wygasł mu kontrakt z Królewskimi, którzy nie mieli zamiaru go przedłużać. Los Blancos uznali bowiem, że Cuchu nie spełnia wymogu „galaktyczności”. W okresie gry dla Realu zagrał w 41 meczach Primera Division.
Inter Cambiasso zadebiutował w zespole Nerazzurrich 11 sierpnia w meczu 3 rundy eliminacji do Ligi Mistrzów z FC Basel. 3 października strzelił swego pierwszego gola w barwach Mediolańczyków we spotkaniu z Romą. W 2005, występując w parze z Juanem Sebastiánem Verónem w pomocy Interu zdobył Puchar Włoch. Osiągnięcie to powtórzył w roku 2006, po finale z AS Roma (3:1), w którym zdobył pierwszego gola oraz w 2010 i 2011. W 2006, 2007, 2008, 2009 i 2010 Cambiasso zdobył z Interem mistrzostwo Włoch. 11 maja 2006 zdobył imponującą bramkę w meczu rewanżowym finału Pucharu Włoch z AS Roma. 9 września 2006 zaliczył kapitalny występ z Fiorentiną (3:2) strzelając dwie bramki i asystując przy trzeciej.