W momencie odzyskania niepodległości w 1918 PTPN wzmogło jeszcze bardziej swą działalność dążąc do powstania w Poznaniu uniwersytetu. W sposób naturalny po powołaniu do życia Wszechnicy Piastowskiej, jej pierwszym rektorem został ówczesny prezes Towarzystwa – Heliodor Święcicki. Jego następca na fotelu prezesa PTPN, Bronisław Dembiński przeprowadził natomiast konieczną reformę towarzystwa. Większość zbiorów przekazano do publicznych muzeów, zaś samo Towarzystwo przeszło ewolucję od instytucji naukowej (funkcję tę przejął Uniwersytet) do wolnej korporacji akademickiej skupiającej naukowców z uczelni.
Okres II wojny światowej przyniósł poważne straty PTPN, zarówno w postaci śmierci ponad stu członków, jak i zniszczeniu części zbiorów, archiwów i siedziby.
Po zakończeniu walk, 16 maja 1945 wznowiono prace PTPNu. Pierwszą z odrodzonych komisji była Komisja Historyczna. Za kadencji Zygmunta Lisowskiego stopniowo odtworzono Towarzystwo wracając do badań naukowych, w tym ponownie nad fizjografią Polski Zachodniej, a także wydawano prace naukowe prowadząc równolegle działania popularyzatorskie i odtwarzając zbiory biblioteczne. Towarzystwem kierowali wówczas kolejni prezesi: Zygmunt Wojciechowski, Kazimierz Tymieniecki, Stefan Barbacki, Gerard Labuda, Zdzisław Kaczmarczyk, Zbigniew Zakrzewski.