W latach 1929–1949 O’Keeffe spędzała znaczną część każdego roku w Nowym Meksyku. Podczas pobytu w lecie drugiego roku, zaczęła zbierać i malować kości, oraz malować typowe dla tego rejonu formy architektoniczne i pejzaże. Każdej jesieni powracała do Nowego Jorku.
W roku 1932 w związku z projektem Radio City Music Hall, którego realizacja opóźniała się, przeszła załamanie nerwowe. Początek 1933 roku spędziła w szpitalu i przestała tworzyć. Dopiero w styczniu 1934 roku zaczęła na nowo malować. Wiosnę 1933 i 1934 roku spędziła na Bermudach, a latem 1934 roku znowu powróciła do Nowego Meksyku. W czerwcu tego roku odwiedziła po raz pierwszy „Ghost Ranch”, na północ od Abiquiu i podjęła decyzję, iż chce tam zamieszkać. W roku 1940 zakupiła dom na terenie należącym do ranczo. Wielokolorowe zbocza „Ghost Ranch” utrwaliła na swych najbardziej znanych pejzażach. Na ranczo tym gościła między innymi Charlesa i Anne Lindberghów, oraz Ansela Adamsa.
W tym czasie O’Keeffe zakupiła Forda Model A i poprosiła, aby nauczono ją prowadzić. Jeden z jej nauczycieli, w desperacji miał powiedzieć, że artystka nie jest w stanie opanować sztuki prowadzenia samochodu. Dopiero jej determinacja przyniosła sukces w tej dziedzinie.