We wrześniu 1971 roku w nowojorskim klubie Ginger Mam Lou Reed poznał Davida Bowiego. Kolejnym punktem zwrotnym w karierze był album wyprodukowany właśnie przez Bowiego, pt. Transformer, który osiągnął największy sukces spośród wszystkich jego płyt. To dzięki niemu Reed zyskał szeroką sławę. Album zawierał szereg przebojów, m.in. powszechnie uznawany za najpopularniejszy utwór Reeda, „Walk on the Wild Side” (opowiadający o nowojorskich transwestytach), a także „Satellite of Love” i „Perfect Day”. Piosenka „Walk on the Wild Side” trafiła w 1973 roku do pierwszej dziesiątki brytyjskiego rankingu oraz zdołała się uplasować w Top 20 w Stanach Zjednoczonych.
W styczniu 1973 Lou Reed poślubił Bettye Kronstad, z którą rozwiódł się po kilku miesiącach. W lipcu tego samego roku ukazał się album koncepcyjny Berlin. Charakteryzował się trudniejszym w odbiorze brzmieniem i dlatego nie sprzedał się tak dobrze jak Transformer. Większym sukcesem okazała się kolejna płyta, Sally Can’t Dance, która jest do dziś jedynym albumem Lou plasującym się w pierwszej dziesiątce listy Billboard 200. W tym samym roku ukazało się także koncertowe wydawnictwo Rock ’n’ Roll Animal. W 1975 roku Lou Reed wydał Metal Machine Music, album nagrany rzekomo tylko po to, by wypełnić warunki kontraktowe z RCA.