Użycie w lotnictwie Szybowce Waco CG-4 po rozpoczęciu produkcji seryjnej zostały skierowane do amerykańskich jednostek powietrznodesantowych jako jeden ze środków do transportu żołnierzy, jak również ładunku o masie do 1700 kg. W krótkim czasie stał się podstawowym szybowcem w armii amerykańskiej. Do jego holowania używano dwusilnikowych samolotów transportowych – zazwyczaj Douglas C-47. Maszyny o większej mocy silników (np. Curtiss C-46) umożliwiały holowanie dwóch szybowców jednocześnie (na dwuholu).
Używano go w dużej liczbie we wszystkich operacjach desantowych armii amerykańskich w czasie II wojny światowej. Na zachodnioeuropejskim teatrze wojennym użyto ich 5991, w rejonie Morza Śródziemnego 2303, a w rejonie południowego Pacyfiku – 504. Użyto ich m.in. w trakcie lądowania w Normandii, w operacji Market Garden i lądowania w południowej Francji. Z uwagi na mniejsze obciążenie powierzchni płata niż w szybowcu Airspeed Horsa miały większą możliwość wyboru miejsca do lądowania, szczególnie w terenie pokrytym sztucznymi przeszkodami przeciwdesantowymi (tak zwane szparagi Rommla).