W ćwierćfinale znów trafiła na Manchester United, z którym najpierw przegrała 0:2, a następnie 0:1. W rewanżowym spotkaniu De Rossi nie wykorzystał rzutu karnego. 30 czerwca 2008 roku Włoch przedłużył kontrakt z Romą do 2012 roku i na mocy nowej umowy zarabia 7,2 miliona euro brutto na sezon.
Sezon 2008/2009 thumb|De Rossi w sezonie 2008/2009 W czwartej kolejce Serie A w sezonie 2008/2009 De Rossi strzelił honorowego gola dla swojej drużyny w przegranym 1:3 meczu z Genoą. Bramki zdobywał również w pojedynku 26. kolejki z Interem Mediolan (remis 3:3) oraz spotkaniu 31. kolejki przeciwko S.S. Lazio (przegrana 2:4). Z Pucharu Włoch Roma została wyeliminowana w ćwierćfinale przez Inter, z którym przegrała 1:2. W Lidze Mistrzów zajęła pierwsze miejsce w swojej grupie wyprzedzając kolejno Chelsea F.C., Girondins Bordeaux oraz CFR Cluj. W 1/8 finału Roma trafiła na Arsenal F.C. Na Emirates Stadium przegrała 0:1, natomiast na własnym boisku wygrała 1:0. Dogrywka nie przyniosła rozstrzygnięcia, a w serii rzutów karnych lepsi okazali się piłkarze Arsenalu, którzy zwyciężyli 7:6.