W 1836, zgodnie z pierwszym indiańskim traktatem władz Kanady z plemionami Odżibwejów i Ottawów, całą wyspę przeznaczono na rezerwat dla Indian z wybrzeży jeziora Huron. Dwa lata później odbudowano na wyspie misję katolicką. Ponieważ większość Indian nie chciała osiedlać się na wyspie, w 1862 kolejny traktat (tzw. Manitoulin Island Treaty lub McDougall Treaty) podzielił wyspę na kilka mniejszych rezerwatów, a atrakcyjniejszą jej część (brzegi wyspy, doliny strumieni z młynami) udostępnił osadnikom. W tym samym okresie na wyspie zapoczątkowano wyrąb drewna, rybołówstwo i hodowlę owiec. Pół wieku później był to jeden z głównych obszarów ich hodowli w Kanadzie, natomiast pozostałe rodzaje działalności przemysłowej upadły.
Obecnie wyspę zamieszkuje 12,6 tys. stałych mieszkańców, z czego ok. 25% to Indianie z sześciu niewielkich rezerwatów: M'Chigeeng (dawniej West Bay First Nation), Providence Bay, South Baymouth, Tehkummah, Barrie Island oraz największego, zajmującego całą wschodnią część wyspy, Manitoulin Island Reserve No. 26 (od zmian prawnych w 1975 zwanego też Wikwemikong Unceded Indian Reserve).