Współpraca ze Scorsesem W 1973 rozpoczął owocną współpracę i długoletnią przyjaźń z Martinem Scorsesem. Łączyło ich wspólne doświadczenie pokoleniowe, dzieciństwo spędzone w tej samej dzielnicy Nowego Jorku, wspólna improwizacja oraz zagłębianie się i wnikanie w ciemną stronę męskiej natury. Nakręcili razem filmy, które na stałe zapisały się w historii światowego kina.

Do metod aktorskich De Niro należało wykorzystywanie każdej ekstremalnej taktyki, która wydaje się konieczna, do najlepszego wcielenia się w daną rolę. W pierwszym wspólnym filmie ze Scorsese – dramacie kryminalnym Ulice nędzy (Mean Streets, 1973) – De Niro zagrał zadłużonego cwaniaczka Johnny’ego Boya, kuzyna (Harvey Keitel) pracującego dla mafii kontrolującej nowojorską Małą Italię, na którego lichwiarz nasyła płatnego zabójcę. Pochodząca z tego filmu scena wejścia De Niro do baru przy dźwiękach „Jumpin’ Jack Flash” grupy The Rolling Stones weszła na stałe do historii kina. Jednym z najważniejszych filmów w karierze De Niro okazał się Taksówkarz (1976), gdzie wcielił się w rolę Travisa Bickle’a, weterana wojennego, który dorabia jako kierowca. Bickle stwierdza, że otaczający go świat jest równie brutalny i zepsuty, co wojenny front, więc postanawia zaprowadzić w nim porządek.