Za panowania Zygmunta I Starego (1467–1548) działania wojenne były wznawiane trzykrotnie: wojna litewsko-moskiewska (1507–1508) rozpoczęta przez Moskwę zakończyła się podpisaniem 8 października 1508 pokoju wieczystego, na mocy którego Litwa utrzymała swój stan posiadania. Już jednak w 1512 Wielkie Księstwo Moskiewskie zaatakowało Litwę, rozpoczynając wojnę litewsko-moskiewską 1512-1522. W sierpniu 1514 wojska moskiewskie zdobyły Smoleńsk. Tego samego roku razem z Polakami, Litwini odnieśli zwycięstwo w bitwie pod Orszą 8 września 1514, Smoleńska jednak nie odzyskali. Wojna litewsko-moskiewska (1534–1537) toczyła się za panowania Zygmunta I Starego. Litwa, korzystając z kryzysu w państwie moskiewskim oraz nie godząc się ze stratami terytorialnymi poniesionymi w poprzednich latach rozpoczęła działania wojenne i wspólnie z Polakami, dowodzonymi przez hetmana wielkiego koronnego Jana Tarnowskiego zajęła ziemię siewierską i Homel. Zawarty rozejm nie przyniósł większych zmian terytorialnych. Litwa zatrzymywała zdobyty Homel, Rosja natomiast swoje zamki, Siebież i Wieliż, zbudowane na zdobytych ziemiach. Za panowania Zygmunta II Augusta (1548–1572) car Iwan IV Groźny zaatakował Inflanty i zdobył Połock (1563), rozpoczynając wojnę litewsko-moskiewską 1558-1570 (I wojna północna) (1563–1570).