W tym czasie nie odnosił jednak żadnych większych sukcesów, a jego największym osiągnięciem w ligowych rozgrywkach było zajęcie czwartej lokaty w sezonie 2004/2005.
Włoski gracz dla Udinese rozegrał łącznie 194 pojedynki w pierwszej lidze, po czym został zawodnikiem hiszpańskiej Sevilli. Tam przegrał jednak rywalizację o miano pierwszego bramkarza z Anrésem Palopem i podczas rozgrywek 2007/2008 zanotował tylko osiem występów w Primera División. Po zakończeniu sezonu De Sanctis został wypożyczony do Galatasaray SK, gdzie wygrał rywalizację o miejsce między słupkami z Orkunem Uşakiem.
Pod koniec czerwca 2009 roku De Sanctis podpisał trzyletnią umowę z SSC Napoli. Oficjalne potwierdzenie transferu ogłoszono 24 lipca. De Sanctis wygrał rywalizację o miano podstawowego bramkarza z Gennaro Iezzo i Matteo Gianello.
AS Roma W lipcu 2013 roku po sprowadzeniu przez Rafaela Beníteza dwóch nowych bramkarzy, De Sanctis został sprzedany za pół miliona euro do AS Roma. Włoch podpisał dwuletni kontrakt, przedłużając go później o rok.
AS Monaco 13 lipca 2016 podpisał kontrakt z AS Monaco na 1 rok. Wraz z zakończeniem sezonu 16/17 postanowił opuścić klub.