Blake jako artysta niełatwy jest do zaklasyfikowania. Jego osobowość od wczesnych lat wykazywała niezwykłe dla otoczenia, mistyczne i wizjonerskie cechy. Doznawał licznych objawień religijnych, co odzwierciedlało się w jego utworach malarskich i pisarskich. Kwestionował wiarę w postęp, prymat rozumu nad intuicją, instytucjonalną religijność, wartość edukacji. 

Pierwsze lata działalności Blake’a trudno nazwać „karierą artystyczną” – na zlecenie Basire’a, u którego terminował, zajmował się przede wszystkim kopiowaniem znanych dzieł, np. malowideł z londyńskich kościołów. Projektował też nagrobki dla bogatych rodzin, ilustrował książki. W wieku 21 lat rozpoczął samodzielną pracę rytownika. W 1779 r. udało mu się zyskać przyjęcie do Królewskiej Akademii Sztuk Pięknych, gdzie sprzeciw jego wzbudzały „niewykończone” dzieła artystów takich jak Rubens. Bardziej cenił sobie klasyczne piękno i wierne naturze dzieła Rafaela czy Michała Anioła.

W 1782 r. poznał swojego późniejszego mecenasa Johna Flaxmana. W tym samym roku ożenił się z ubogą analfabetką Catherine Boucher. Uczył ją pisać i czytać, a nawet tworzyć ryciny.