Mutacje punktowe genu MECP2 wykrywane są u 80% dziewcząt manifestujących postać klasyczną zespołu i u ok. 40% postaci nietypowych. W około 8% przypadków postaci klasycznej i około 3% postaci nietypowej wykrywana jest duża delecja części lub całości genu. Zakłada się także możliwość występowania nietypowych, zwykle nie badanych rutynowo mutacji w innych regionach genu, lub mutacji innych genów (np. CDKL5 w postaciach atypowych), kodujących białka uczestniczące w tym samym szlaku molekularnym co MECP2. Samo wykrycie mutacji nie jest równoznaczne z diagnozą zespołu Retta. O ostatecznym rozpoznaniu decyduje zgodność z obrazem klinicznym.

Patomechanizm Gen MECP2 koduje białko MECP2 (białko wiążące metylo-CpG 2), które jest zaangażowane w proces transkrypcji. Dotychczas wyodrębniono kilka genów regulowanych przez MECP2, w tym badacze zwracają szczególną uwagę na A2BP1, GAMT oraz przede wszystkim BDNF.

Mutację genu A2BP1 wykrywano dotychczas u osób z padaczką, autyzmem i niepełnosprawnością intelektualną, co wydaje się w sposób oczywisty wiązać z zespołem Retta.

thumb|Struktura białka BDNF