W 1923 r. Wydział Humanistyczny został przekształcony w odrębną placówkę – Państwowe Gimnazjum im. Bolesława Prusa. Wydarzenie to uważane jest za oficjalny początek istnienia I Liceum Ogólnokształcącego w Siedlcach. Po II wojnie światowej, w czasie której szkoła nie mogła legalnie działać, funkcjonowanie placówki wznowiono w 1944 roku. Od 1953 r. szkoła stała się placówką koedukacyjną.
W drugiej połowie XX w. bądź na początku lat 2000 do gmachu szkoły została dobudowana hala sportowa.
W 2024 r. historyczna część szkoły została wyremontowana. Przede wszystkim unowocześniono wnętrza korytarzy i klas, wymieniono podłogi oraz dobudowano zabezpieczenia przeciwpożarowe i dodatkowe wejście, dostosowane do potrzeb osób z niepełnosprawnością ruchową.
Dyrektorzy Stanisław Rutkowski (kier. od 1923, dyr.