Dwukrotnie triumfował na paryskich kortach im. Rolanda Garrosa. W 1961 pokonał w półfinale Roda Lavera w pięciu setach, a w finale, również po pięciosetowym meczu, Włocha Nicolę Pietrangeli. W 1962 i 1963 występy w mistrzostwach Francji kończył na półfinałach, najpierw pokonany przez Roya Emersona, a rok później przez Pierre Darmona. W 1963 był również w półfinale Wimbledonu, w którym musiał uznać wyższość „wiecznego finalisty” tej imprezy, Australijczyka Freda Stolle. W 1964 w Paryżu zrewanżował się Darmonowi w półfinale, by w finale po raz drugi zmierzyć się z Pietrangeli i po raz drugi wygrać turniej. W 1965 sięgnął po trzecie singlowe zwycięstwo w Wielkim Szlemie, tym razem na trawie mistrzostw USA, po pokonaniu w półfinale Arthura Ashe’a i w finale Cliffa Drysdale’a. Wreszcie w 1966 Santana okazał się najlepszy na Wimbledonie – w półfinale pokonał znanego raczej z sukcesów w grze mieszanej Owena Davidsona, a w finale Amerykanina Dennisa Ralstona. W tym samym roku doszedł w obronie tytułu do półfinału mistrzostw USA, gdzie przegrał z Johnem Newcombe. Na nieoficjalnej liście światowej magazynu „Daily Telegraph” został uznany za pierwszą rakietę globu.