W 1849 r. w czasie „kalifornijskiej gorączki złota” wprowadził do swojej oferty dogodne połączenie z zachodnim wybrzeżem poprzez Nikaraguę, co prowadziło do oszczędności sięgających połowy ceny, którą należało zapłacić za transport poprzez przesmyk Panamski. W 1855 z pomocą Vanderbilta najemnik William Walker zorganizował prywatną inwazję zakończoną opanowaniem Nikaragui. To umożliwiło Walkerowi sprawowanie w tym kraju rządów dyktatorskich w latach 1855-1857.
Imperium kolejowe Początkowy rozwój Zaangażowanie Vanderbilta we wczesny rozwój kolei sprawiło, że wziął on udział w jednym z pierwszych amerykańskich wypadków kolejowych. 11 listopada 1833 r. był pasażerem pociągu na trasie Camden – Amboy, który wykoleił się na łąkach w pobliżu Highstown w New Jersey, kiedy to doszło do złamania jednej z osi wskutek przegrzania się łożyska. Spędził wówczas około miesiąca na leczeniu się z odniesionych obrażeń (miał m.in. dwa pęknięte żebra i przebite płuco). W tym samym pociągu jechał prezydent John Quincy Adams, który nie ucierpiał w wypadku tylko dlatego, że znajdował się w jednym z przednich wagonów.